Thérapies ciblées, Immunothérapie et Chimiothérapie: Quoi de neuf dans le cancer du sein?

Komal Jhaveri, oncologue médical de Memorial Sloan Kettering, a joué un rôle dans un certain nombre d’études présentées lors du Symposium sur le cancer du sein de San Antonio 2020 (SABCS) qui s’est tenu du 8 au 11 décembre. Ici, Dr. Jhaveri donne son point de vue sur certaines des tendances les plus importantes du traitement et de la recherche sur le cancer du sein.

Quelles ont été les tendances notables des thérapies ciblées pour le cancer du sein présentées au SABCS de cette année?

La tendance la plus encourageante est peut-être l’émergence d’un large éventail de thérapies combinées pour traiter le cancer du sein résistant au système endocrinien. La plupart des cancers du sein sont des récepteurs aux œstrogènes (ER) positifs, ce qui signifie qu’ils portent un récepteur qui leur permet d’être alimentés par les œstrogènes. Nous avons des médicaments qui coupent cet approvisionnement en carburant en empêchant l’œstrogène de se fixer à ces cellules ou en empêchant complètement la production d’hormones, et donc en arrêtant ou en ralentissant la croissance du cancer du sein.

Cependant, lorsque le cancer se propage (métastase), il devient généralement résistant à ces médicaments. Au cours de la dernière décennie, nous avons ajouté avec succès d’autres médicaments pour déjouer cette résistance en combinant un traitement hormonal avec une thérapie ciblée. Un bon exemple de ces médicaments complémentaires sont les inhibiteurs de CDK4/6. Ces médicaments bloquent les enzymes importantes pour la division cellulaire. Les inhibiteurs de CDK4 / 6 ont vraiment changé le paysage thérapeutique des cancers du sein métastatiques à ER positif et montrent maintenant des signes précoces de succès, même au stade précoce, lorsque la maladie peut être guérie. Mais ils peuvent également arrêter de travailler ou ne pas travailler en premier lieu. Par conséquent, nous avons maintenant concentré nos efforts pour mieux comprendre comment la résistance aux inhibiteurs de CDK4 / 6 se développe.

Chez MSK, nous pouvons tester toutes les tumeurs du sein en utilisant MSK-IMPACTTM, qui peut détecter plus de 500 altérations et autres changements critiques dans les gènes. Certaines de ces altérations sont très rares et d’autres sont plus courantes. Quoi qu’il en soit, cela nous a aidés à comprendre la résistance aux thérapies endocriniennes et, à son tour, nous a permis de faire correspondre ces altérations avec les meilleures thérapies ciblées. Un exemple de ceci est une mutation du gène ERBB2, qui est observée dans 7 à 8% des cancers du sein métastatiques ER positifs. Cette altération a été ciblée par un médicament appelé neratinib (Nerlynx®), et nous avons présenté une activité encourageante pour la triple combinaison de nératinib avec le fulvestrant (un inhibiteur de l’ER) et le trastuzumab (un anticorps contre HER2) lors de cette réunion.

Nous avons fait plusieurs présentations au SABCS décrivant d’autres traitements triplets pour les patients ER positifs, y compris des médicaments appelés inhibiteurs de PI3K et inhibiteurs de FGFR pour les patients dont la tumeur porte une mutation PIK3CA ou une amplification du gène FGFR respectivement. Par exemple, nous avons rapporté les résultats d’un essai clinique de phase I en cours testant une combinaison de fulvestrant (un inhibiteur de l’ER), de palbociclib (un inhibiteur de CDK4/6) et de GDC-0077 (un inhibiteur de PI3K). Notamment, les résultats ont été encourageants, et un essai de phase III testant cette combinaison recrute maintenant des patients métastatiques de première intention atteints de tumeurs mutées ER + PIK3CA.

Au fur et à mesure que nous en apprenons plus sur les différentes altérations génomiques, nous pouvons associer plus précisément une pléthore de thérapies efficaces pour améliorer les résultats des patientes atteintes d’un cancer du sein résistant au système endocrinien. Chaque année, lors des SABC et d’autres réunions, vous voyez les résultats de plus en plus de ces thérapies combinées.

Y a-t-il des progrès en immunothérapie qui se sont révélés prometteurs dans le cancer du sein?

Des essais à MSK et ailleurs testent des médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle en combinaison avec une chimiothérapie. Deux inhibiteurs de point de contrôle — l’atézolizumab et le pembrolizumab – ont reçu une approbation accélérée de la Food and Drug Administration des États-Unis pour être associés à une chimiothérapie chez certaines patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique. Ce sont des patients atteints de tumeurs PD-L1 positives. PD-L1 est une protéine qui aide à empêcher les cellules immunitaires d’attaquer les cellules normales et non menaçantes du corps, mais elle empêche également les cellules immunitaires d’attaquer les cellules cancéreuses. Environ 40% des tumeurs triples négatives sont positives à la PD-L1. Le blocage de la protéine PD-L1 rend les traitements anticancéreux plus efficaces. Les cancers du sein à triple négatif étaient auparavant difficiles à traiter car ils ne répondent pas aux médicaments qui ciblent les récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone ou à HER2.

Les inhibiteurs de points de contrôle agissent en libérant un frein naturel sur votre système immunitaire afin que les cellules immunitaires appelées lymphocytes T reconnaissent et attaquent les tumeurs.

L’essai de phase III qui a mené à cette approbation accélérée a évalué l’association du pembrolizumab avec plusieurs partenaires de chimiothérapie. Les résultats présentés lors de la réunion ont confirmé qu’un bénéfice était observé quel que soit le partenaire de chimiothérapie. Cela signifie que nous avons différents choix pour les patients atteints de tumeurs positives PD-L1.

Quel est le rôle de la chimiothérapie aujourd’hui ?

La chimiothérapie a été couramment utilisée dans le traitement du cancer du sein. Certaines des recherches les plus intéressantes concernent l’identification des personnes qui peuvent être traitées sans chimiothérapie, en fonction des spécificités de leur tumeur. C’est ce qu’on appelle la désescalade de la thérapie. MSK a participé à un vaste essai clinique appelé TAILORx, qui a examiné si les gènes fréquemment associés au risque de récidive chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce peuvent être utilisés pour attribuer le meilleur traitement aux patientes – par exemple, la thérapie endocrinienne seule ou la thérapie endocrinienne plus chimiothérapie. En 2018, les résultats de cet essai ont démontré que les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à risque faible ou intermédiaire peuvent ne pas avoir besoin de chimiothérapie.

Cet essai a porté sur des femmes dont la maladie ne s’était pas propagée aux ganglions lymphatiques de l’aisselle et dont la constitution génétique — dans la tumeur — suggérait qu’elles risquaient moins de voir le cancer réapparaître. Nous cherchons maintenant à voir si davantage de femmes peuvent sauter la chimiothérapie en toute sécurité même si le cancer s’est propagé à un petit nombre de ganglions (jusqu’à trois ganglions lymphatiques). Les données présentées lors de la réunion suggèrent que cela peut être fait chez les femmes ménopausées si le risque génomique est faible à intermédiaire. Cela aura maintenant des répercussions sur la pratique pour nos patients d’aujourd’hui.

Au fur et à mesure que nous en apprenons plus sur les différentes altérations génomiques, nous pouvons associer plus précisément une pléthore de thérapies efficaces pour améliorer les résultats des patientes atteintes d’un cancer du sein résistant au système endocrinien.

En outre, l’approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis du trastuzumab deruxtecan, un médicament appelé conjugué à base d’anticorps pour traiter un sous-type agressif de cancer du sein appelé HER2, a été une grande avancée au cours de la dernière année. Les conjugués d’anticorps ont deux parties – l’anticorps qui cible les cellules cancéreuses et la chimiothérapie à laquelle il est attaché – qui travaillent ensemble pour tuer les cellules cancéreuses. Ce médicament particulier est appelé trastuzumab deruxtecan.

Lors de la réunion, MSK a présenté les données mises à jour de l’essai clinique qui a conduit à l’approbation accélérée du trastuzumab deruxtecan en décembre 2019. Le médicament a été approuvé pour les personnes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2 positif qui ont reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base d’anti-HER2. Environ 20% des cancers du sein sont HER2 positifs, et ces cancers ont tendance à être agressifs.

Étant donné que la plupart des cancers HER2 finissent par cesser de répondre aux médicaments et recommencent à se développer, l’approbation du trastuzumab deruxtecan a constitué une avancée majeure. Il est passionnant de constater qu’à mesure que de plus en plus de données sont entrées après l’approbation, les résultats sont encore plus encourageants.

Alors que la recherche progresse si rapidement dans ce domaine, quels sont les avantages de recevoir un traitement contre le cancer du sein à MSK?

Nous avons tous les outils les plus récents à notre disposition pour fournir les meilleurs soins personnalisés. Nous pouvons effectuer un séquençage génétique pour déterminer quelles mutations sont présentes dans la tumeur — en plus des mutations héritées — pour attribuer les meilleurs traitements. Dans de nombreux cas, les résultats du séquençage suggèrent qu’un patient est éligible pour s’inscrire à l’un des nombreux essais cliniques que nous proposons. MSK continue d’être profondément impliquée dans la recherche sur le cancer du sein, contribuant ainsi à faire progresser le domaine. Chaque nouvelle étude nous donne des informations précieuses pour améliorer encore les traitements contre le cancer du sein.

Résumé L’oncologue médical Komal Jhaveri discute de certaines des avancées les plus importantes dans le traitement du cancer du sein et du rôle de leadership de MSK dans l’avancement du domaine. Komal Jhaveri, oncologue médical de Memorial Sloan Kettering, a joué un rôle dans un certain nombre d’études présentées lors du Symposium sur le cancer…

Résumé L’oncologue médical Komal Jhaveri discute de certaines des avancées les plus importantes dans le traitement du cancer du sein et du rôle de leadership de MSK dans l’avancement du domaine. Komal Jhaveri, oncologue médical de Memorial Sloan Kettering, a joué un rôle dans un certain nombre d’études présentées lors du Symposium sur le cancer…

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